Le mutazioni nel gene CSF-1R sono state collegate a una rara forma di demenza chiamata leucoencefalopatia; che a sua volta può aiutare a sviluppare una terapia per il morbo di Alzheimer.
Questi risultati sono riportati nell’articolo, “Attenuato CSF-1R segnaletica guida la patologia cerebrovascolare“, pubblicato in Medicina Molecolare EMBO.
Commentando il significato clinico dei risultati, Colin Doherty, MD, FRCPI, FFESM, professore di epilessia, Trinity College, ha detto:
“E’ assolutamente fondamentale concentrare i nostri sforzi di ricerca sull’identificazione della causa alla base delle condizioni neurodegenerative. Studi come questi apriranno la strada a una migliore gestione clinica dei nostri pazienti e, si spera, a nuovi farmaci per trattare la malattia“.
Il morbo di Alzheimer è la quarta causa di morte in tutto il mondo. Attualmente circa 36 milioni di persone soffrono del morbo di Alzheimer o di demenze correlate a livello globale e non esistono farmaci approvati per prevenire la progressione della malattia. Le patologie legate ai vasi sanguigni nel cervello si verificano in circa l’80% dei pazienti affetti dal morbo di Alzheimer e sono scarsamente comprese.
“Quello che abbiamo cercato di fare nel nostro studio è stato quello di esaminare una forma molto rara di malattia cerebrale chiamata leucoencefalopatia con caratteristiche molto simili al morbo di Alzheimer. Abbiamo definito la causa genetica di questa condizione“; ha detto Mathew Campbell, PhD, professore associato al Trinity e autore senior dello studio.
Mutazioni nel gene CSF-1R: la scoperta
“Abbiamo scoperto due nuove mutazioni in un gene chiamato recettore del fattore 1 che stimola la colonia o CSF-1R. Queste mutazioni hanno portato ad una perdita di funzione nei globuli bianchi che circolano nel corpo. E ora abbiamo legato questa perdita di funzione al danno ai vasi sanguigni del cervello che porta alla demenza“; rileva Conor Delaney, PhD, ricercatore post-dottorato.
La leucoencefalopatia adulta è caratterizzata da assoni gonfi, glia pigmentata e la formazione di placche amiloidi sulle pareti delle arterie del cervello. La condizione si manifesta inizialmente con cambiamenti psichiatrici e comportamentali nei pazienti; seguiti da una rapida progressione della demenza nel terzo o quarto decennio di vita. Anche se la condizione è molto rara, è devastante per le famiglie colpite.
Gli scienziati in precedenza credevano che la leucoencefalopatia fosse causata da cellule immunitarie all’interno del cervello chiamate microglia perché la patologia della malattia comporta la degenerazione della materia bianca del cervello.
Lo studio attuale ha identificato due famiglie con mutazioni diverse situate nella regione enzimaticamente attiva del gene CSF-1R. Il prodotto proteico di questo gene agisce come recettore per due leganti correlati: il fattore di stimolazione della colonia-1 (CSF-1) e l’interleuchina-34 (IL-34). La funzione del CSF-1R è fondamentale per l’attivazione della microglia e delle cellule del sangue bianco dei macrofagi che inghiottono e distruggono materiale aberrante come batteri o detriti cellulari.
Lo studio ha dimostrato che la perdita di CSF-1R di segnalazione interrompe la barriera emato-encefalica e diminuisce la capacità dei macrofagi periferici di inghiottire materiale senza compromettere la funzione della microglia. Quando la funzione del CSF-1R è compromessa, i macrofagi non possono intervenire efficacemente sulle placche amiloidi.
Leucoencefalopatia e altre demenze simili al morbo di Alzheimer
“Si è trattato fondamentalmente di un progetto di ricerca trasversale; in cui i dati ottenuti da campioni di pazienti hanno informato criticamente la direzione dei nostri studi preclinici. Le nostre scoperte hanno fatto luce su un nuovo meccanismo di neurodegenerazione che, in ultima analisi, potrebbe insegnarci di più sulle forme comuni di demenza”. Aggiunge Campbell.
Gli autori hanno anche dimostrato che la diafonia molecolare tra le cellule che rivestono i vasi sanguigni (cellule endoteliali) e le cellule microgliali, rimodella le interazioni intercellulari della barriera emato-encefalica; e la perdita della funzione del liquor-1R nei pazienti e negli animali modello preclinici, danneggia la barriera emato-encefalica.
Questo suggerisce che la regolazione dell’integrità della barriera emato-encefalica e il reclutamento di macrofagi nel cervello sono terapeuticamente rilevanti per la leucoencefalopatia e altre demenze simili al morbo di Alzheimer.
“Abbiamo identificato potenziali obiettivi terapeutici che potrebbero beneficiare sia di questa rara malattia leucoencefalopatia, sia di forme di demenza molto più comuni come il morbo di Alzheimer“. Conclude Campbell.
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